郑州到扬州自驾最佳路线大约行驶635公里，具体路线是：

从马寨街出发→ 西四环 → 陇海快速路 →中州大道→ 机场高速 → 郑民高速 → 连霍高速 → 济广高速 → 亳州枢纽 → 盐洛高速 → 泗洪北枢纽 → 新扬高速 → 宿扬高速 → 新扬高速 → 蜀冈枢纽 → 启扬高速 → 扬州西互通 → 文昌西路 → 站南路。